Auch in der vierten Staffel besteht Barry Allens (alias The Flash) Mission darin, Central City vor der metamenschlichen Bedrohung zu schützen. Doch weil Barry in der Speed Force gefangen ist, muss seine Familie diese Mission übernehmen: Detective Joe West, Barrys Verlobte Iris West und Wally West/Kid Flash - sowie das Team von S.T.A.R. Labs: Caitlin Snow/Killer Frost, Cisco Ramon/Vibe und der geniale Wissenschaftler Harrison Wells. Als ein mächtiger Bösewicht androht, die Stadt dem Erdboden gleichzumachen, falls Flash nicht wieder auftaucht, riskiert Cisco alles, um Barry zu befreien.